Naukowcy z University College London przebadali nową i obiecującą metodę potencjalnego spowolnienia przebiegu choroby Huntingtona (HD) wykorzystującą redukcję poziomu kluczowego białka naprawy DNA, zwanego MSH3. Badacze wykorzystując antysensowne oligonukleotydy (ASO) - rodzaj terapii genetycznej skierowanej przeciwko RNA - skutecznie zatrzymali ekspansję powtórzeń CAG w obrębie genu huntingtyny w komórkach mózgowych wyizolowanych od osób z HD (utrzymywanych w warunkach laboratoryjnych). Podejście to mogłoby potencjalnie przyczynić się m.in. do opóźnienia wystąpienia objawów i progresji HD.

W jaki sposób ekspansja powtórzeń CAG może napędzać rozwój i przebieg HD?

HD to schorzenie genetyczne spowodowane przez ekspansję powtórzeń CAG w genie huntingtyny (HTT). Każdy z Nas dziedziczy dwie kopie genu HTT - po jednej od każdego z rodziców. Chociaż wszyscy posiadamy pewną liczbę powtórzeń CAG w obu kopiach genu HTT, to osoby z HD dziedziczą kopię HTT zawierającą ich zbyt wiele.

Badania wykazały, że w niektórych komórkach mózgu, szczególnie w komórkach najbardziej dotkniętych HD - średnich neuronach kolczastych - powtórzenia CAG mogą z czasem dalej samoistnie się wydłużać. Proces ten nazywany jest ekspansją somatyczną.

Wielu naukowców uważa, że ciągła ekspansja CAG w określonych komórkach mózgu może wpływać na moment pojawienia się pierwszych objawów choroby. Z tego powodu badacze od lat poszukują sposobów na spowolnienie lub zatrzymanie ekspansji somatycznej, mając nadzieję, że pozwoli to opóźnić początek wystąpienia objawów oraz spowolnić postęp choroby.

Badania genetyczne a poszukiwanie nowych celów terapeutycznych

Badania genetyczne przeprowadzone wśród osób z HD powiązały poziomy ekspresji pewnych genów odpowiedzialnych za "korektę" kodu genetycznego - w tym MSH3 - z wiekiem pojawienia się u chorego pierwszych objawów choroby. Fizjologicznie MSH3 pomaga naprawiać drobne błędy w kodzie genetycznym, ale w przypadku HD może on sprzyjać ekspansji powtórzeń CAG, powodując, że stają się one coraz dłuższe.

Inne badania również potwierdzają, że obniżenie poziomu MSH3 może być obiecującym kierunkiem terapeutycznym w HD. Wykazano iż obecność niewielkiej, naturalnej zmiany genetycznej (tzw. wariantu) w genie MSH3, powodującej że organizm produkuje nieco mniej MSH3, związana była z wolniejszym postępem choroby, mniejszą ekspansją powtórzeń CAG oraz opóźnieniem wystąpienia objawów o około jeden rok u osób z HD, które posiadały ten wariant.

Co ciekawe inne podtypy zmian genetycznych w obrębie genu MSH3, prowadzące do jeszcze większego spadku poziomu MSH3, były związane z opóźnieniem pojawienia się objawów HD nawet o ponad 10 lat. Ponieważ białko MSH3 nie jest niezbędne naszym komórkom do przeżycia, a większość osób z jego wrodzonym obniżonym poziomem funkcjonuje prawidłowo, MSH3 stało się obiecującym celem terapeutycznym w leczeniu HD.

Genetyczne podejścia do obniżania poziomu MSH3

W omawianym artykule naukowcy sprawdzali, czy leki obniżające poziom białka MSH3 mogą spowolnić ekspansję powtórzeń CAG. Aby to osiągnąć, w swoim badaniu zastosowali oni antysensowne oligonukleotydy (ASO) - krótkie, syntetyczne cząsteczki podobne do DNA, zaprojektowane tak, by wiązały się z matrycowym RNA (mRNA) MSH3 w komórce i blokowały produkcję białka MSH3, prowadząc tym samym do obniżenia jego poziomu.

W warunkach laboratoryjnych tzw. in vitro badacze hodowali średnie neurony kolczyste - komórki nerwowe występujące w prążkowiu, czyli obszarze mózgu najbardziej dotkniętym w HD. Komórki te zostały następnie potraktowane ASO, co doprowadziło do znacznego spadku poziomu MSH3. Zaobserwowany efekt był zależny od dawki, co oznacza, że im więcej ASO dodano, tym bardziej obniżony był poziom MSH3 w tych komórkach.

Obniżenie poziomu MSH3 zahamowało ekspansję powtórzeń CAG

Co istotne, badanie wykazało, że obniżenie poziomu MSH3 zatrzymało ekspansję powtórzeń CAG w neuronach. Im bardziej obniżano poziom MSH3, tym bardziej spowalniał się proces ekspansji powtórzeń CAG. Przy bardzo dużym obniżeniu poziomu MSH3, powtórzenia CAG nie tylko przestały się wydłużać, ale wręcz zaczęły się skracać. To niezwykle ekscytujące odkrycie, sugerujące, że leki obniżające poziom MSH3 mogłyby nawet cofnąć niektóre zmiany genetyczne zachodzące w HD, co mogłoby mieć ogromne znaczenie terapeutyczne.

Aby zbadać, jak ta terapia może działać w organizmach żywych, badacze opracowali specjalny model mysi, zawierający ludzki gen MSH3. Było to niezbędne, ponieważ testowany ASO specyficznie celuje w ludzką wersję MSH3, więc badany model musiał dokładnie odzwierciedlać docelowe działanie leku - czyli działanie na ludzkie MSH3.

Naukowcy wstrzyknęli ASO bezpośrednio do mózgu zwierząt. Zaobserwowali, że poziom MSH3 został skutecznie obniżony w wielu obszarach mózgu, w tym w prążkowiu - rejonie najbardziej dotkniętym w HD. Oznacza to, że lek skutecznie rozprzestrzeniał się w mózgu zwierząt, docierając do różnych populacji komórek nerwowych. Co najważniejsze, ASO było dobrze tolerowane - nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności związanej z obniżeniem poziomu MSH3.

Co to oznacza dla dalszych badań i rozwoju potencjalnych terapii HD?

Otrzymane wyniki dostarczają silnych dowodów na to, że celowanie w MSH3 za pomocą ASO może być bezpiecznym i skutecznym sposobem na spowolnienie, zatrzymanie, a nawet odwrócenie ekspansji powtórzeń CAG w HD. Poprzez zapobieganie dalszemu wydłużaniu się powtórzeń, strategia ta może potencjalnie opóźnić początek objawów oraz spowolnić postęp choroby.

Kilka firm biotechnologicznych, w tym Rgenta Therapeutics, LoQus23, Latus Bio oraz Harness Therapeutics, pracuje już nad terapiami ukierunkowanymi na ekspansję somatyczną w HD. ASO celujące w MSH3 mogą być istotnym uzupełnieniem tych wysiłków. Spodziewamy się usłyszeć nieco więcej na ten temat podczas konferencji "Huntington Study Group", która odbędzie się w tym roku w październiku w Nashville (stan Tennessee), Stany Zjednoczone.

Omawiane badanie zostało przeprowadzone w warunkach in vitro oraz na modelu in vivo, dlatego kolejnym niezbędnym krokiem w kierunku oceny tej strategii jako realnej opcji terapeutycznej w HD będzie zbadanie jej w badaniu klinicznym. Śledźcie nasze dalsze aktualizacje wraz z postępem prac badawczych!

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/429 Publikacja na HDBuzz: 25 kwietnia 2025 r. Autor: dr Nicholas Caron Redakcja: dr Rachel Harding Tłumaczenie: Marta Tomczyk