5 maja firma PTC Therapeutics opublikowała wyniki trwającego badania klinicznego fazy 2 PIVOT-HD dla PTC-518, obecnie nazywanego votoplamem. Z ekscytacją ogłosili, że badanie to osiągnęło swój główny punkt końcowy - wykazano, że votoplam obniża poziom białka huntingtyny. Dowiedzieliśmy się również więcej o bezpieczeństwie tego leku i poznaliśmy pewne informacje na temat tego, jak może on zmieniać biomarkery i objawy choroby Huntingtona (HD). Przyjrzyjmy się temu bliżej.

Czym jest votoplam?

Votoplam należy do klasy leków znanych jako modulatory splicingu. Lek można przyjmować w postaci codziennej pigułki - wygodnej i nieinwazyjnej metody. Lek jest substancją chemiczną, która zmienia sposób, w jaki RNA komunikuje się z czastęczką kodującą instrukcje dotyczące wytwarzania białka huntingtyny. Lek powoduje zmniejszenie komunikacji RNA, w wyniku czego powstaje mniej białka huntingtyny.

Lek nie działa wybiórczo, co oznacza, że ​​obniża poziom zarówno regularnej formy huntingtyny, jak i formy wydłużonej, wytwarzanej przez osoby z HD. Votoplam działa systemowo - oznacza to, że działa w całym ciele, a nie tylko w mózgu i ośrodkowym układzie nerwowym, jak wiele innych obniżających poziom huntingtyny terapii w fazie rozwoju. W trwającym badaniu fazy 2, pigułka jest testowana w dawkach 5 i 10 miligramów (mg) w porównaniu z placebo, w dwóch różnych grupach osób z HD w stadium 2 i 3.

Początkowo badanie kliniczne zostało zaprojektowane na okres 12 miesięcy, a zebranie danych miało nastąpić po 12 tygodniach i 12 miesiącach. Następnie wszystkim osobom pozwolono przyjmować votoplam w ramach metody otwartej próby przedłużenia badania ("open label extension" - znanym jako OLE) - w tym przypadku osoby nadal przyjmują lek, lub zmieniają placebo na lek, jednocześnie będąc obserwowane w badaniu, aby uzyskać lepsze wyobrażenie o długoterminowych efektach leku.

Punkty końcowe w badaniach klinicznych

Na początku badania klinicznego ustala się szereg oczekiwanych rezultatów, które według producenta leku powinny wystąpić w wyniku przyjmowania leku. To trochę jak gra w bilard, w której gracze muszą zadeklarować wbijaną kulę, zanim wykonają ruch. Pokazuje to umyślność całego procesu. Te zdefiniowane wyniki nazywane są "punktami końcowymi". Jest to dodatek do parametrów bezpieczeństwa, które są nadrzędne na wszystkich etapach badania klinicznego, nawet po zatwierdzeniu leku.

W badaniu fazy 2 sprawdza się zazwyczaj, czy lek działa zgodnie z przeznaczeniem, w oparciu o wstępnie zdefiniowane punkty końcowe, w sposób, który można precyzyjnie zmierzyć. W przypadku votoplamu głównym punktem końcowym było obniżenie ilości huntingtyny.

Następnie dodatkowe pomiary sprawdzają, czy lek faktycznie może działać korzystnie na chorobę. W badaniu PIVOT-HD PTC wykorzystuje różne testy kliniczne w celu pomiaru postępu HD. Ponadto PTC zbiera dane mierzące biologiczny postęp choroby. W tym celu wykorzystuje się MRI do pomiaru objętości mózgu, która, jak wiemy, zmniejsza się w miarę postępu choroby. Mierzy się również poziom neurofilamentów lekkich (NfL), które są wskaźnikiem zdrowia neuronów. Wiemy, że poziom NfL wzrasta, gdy komórki mózgowe giną w wyniku HD i choroba postępuje.

Co do tej pory mówią dane PIVOT-HD…

W tej aktualizacji od PTC udostępniono dane od wszystkich uczestników zebrane po upływie 12 tygodni i 12 miesięcy, a także pewne wczesne dane od osób, które osiągnęły przedział czasowy 24 miesięcy w badaniu.

Bezpieczeństwo

Najważniejszym wnioskiem jest to, że lek nadal wydaje się być bezpieczny - nie było żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (Serious Adverse Events - SAE) wywołanych przez votoplam. To wstrzymywało poprzednie badania nad HD w przeszłości, więc jest to świetna wiadomość dla społeczności HD.

Spadek poziomu huntingtyny

Po drugie, votoplam rzeczywiście obniża poziom białka huntingtyny. PTC udostępniło dane pokazujące, że u osób przyjmujących votoplam poziom huntingtyny obniża się w ciągu 12 miesięcy. To jest naprawdę przełomowy wskaźnik, ponieważ obniżenie poziomu huntingtyny było głównym punktem końcowym tego badania.

PTC zauważyło, że wyższa dawka leku bardziej obniżała poziom huntingtyny niezależnie od tego, czy pomiar wykonywano we krwi, czy w płynie mózgowo-rdzeniowym. Efekt zależny od dawki został potwierdzony u uczestników z HD w stadium 2 oraz 3.

W aktualizacji z 5 maja nie przeanalizowano jeszcze próbek zebranych po 24 miesiącach pod kątem poziomu huntingtyny, więc jest to coś, czego będziemy szukać w przyszłej aktualizacji.

Biomarkery

Następny w kolejności - NfL. Nfl stał się krytycznym biomarkerem HD. To dobrze ugruntowany sposób pomiaru zdrowia neuronów w mózgu w przypadku HD i innych chorób mózgu. Dane po 12 miesiącach nie zostały przedstawione dla wszystkich uczestników, więc nie mamy ogólnego obrazu.

Zamiast tego dane zostały podzielone, według stadium HD-ISS. Ta analiza podgrup sugeruje, że być może istnieje nieco lepszy efekt u osób z HD w stadium 2, ale dane są mniej oczywiste dla osób z HD w stadium 3. Dobrą wiadomością jest to, że nie zaobserwowano żadnych "skoków" poziomu NfL odnotowanych w innych badaniach badających inne rodzaje leków obniżających poziom huntingtyny.

U osób przyjmujących ten lek przez 24 miesiące poziom NfL w próbkach krwi był niższy niż zakładano. Dane te mogą sugerować, że votoplam w dłuższym okresie czasu może mieć działanie ochronne na komórki mózgowe. Zazwyczaj spodziewalibyśmy się wzrostu poziomu NfL o około 12% rocznie u osoby z HD. U osób przyjmujących votoplam poziom NfL spadł o 9% w przypadku osób przyjmujących 5 mg i spadł o około 14% w przypadku osób przyjmujących 10 mg. Są to bardzo obiecujące dane, ale należy podkreślić, że odkrycie to pochodzi od znacznie mniejszej liczby uczestników niż dane z 12 miesięcy, więc należy je interpretować ostrożnie. Ponadto, wszyscy uczestnicy w punkcie czasowym 24 miesięcy, na początku badania byli w stadium 2 choroby.

Obraz mózgu w badaniu MRI

Kolejnymi danymi, którymi podzieliło się PTC, były zmiany objętości mózgu. Dane te były trudniejsze do interpretacji - po 12 miesiącach nie było wyraźnego trendu, w jaki sposób votoplam może wpływać na zmiany objętości mózgu. Może to wynikać z kilku powodów, które utrudniają pomiar zmian objętości mózgu, takich jak wpływ utraty komórek mózgowych w porównaniu z obrzękiem mózgu. Jeśli występuje stan zapalny mózgu, może to wyglądać jak zwiększenie objętości, ale może to nie być prawdziwa przyczyna. Inną zmienną w tym przypadku może być czas - 12 miesięcy może po prostu nie być wystarczająco długim okresem, aby zaobserwować znaczące zmiany objętości mózgu. Tak więc nadal nie wiadomo, w jaki sposób votoplam może wpływać na objętość mózgu.

Odczyty kliniczne

Innym zestawem danych, trudnym do zinterpretowania, były odczyty kliniczne. Aby ustalić, w jaki sposób votoplam może wpływać na postęp HD, PTC brało pod uwagę:

• Skalę zdolności funkcjonowania (Total Functional Capacity - TFC) - zbiór testów mierzących zdolność danej osoby do samodzielnego życia i funkcjonowania.
• Całkowity Wynik Motoryczny (Total Motor Score - TMS) - kliniczną ocenę objawów ruchowych związanych z HD.
• Test Symboli Cyfr (The Symbol Digit Modalities Test - SDMT) - który wymaga od osób dopasowania liczb do symboli w celu zmierzenia uwagi wzrokowej i szybkości przetwarzania myśli.
• Test Stroopa (The Stroop Word Reading test - SWR) - który mierzy zdolność koncentracji przy zakłóceniach poznawczych.
• Złożoną Ujednoliconą Skalę Oceny Choroby Huntingtona (The Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale - cUHDRS) - czuły zbiór wszystkich powyższych testów, który mierzy zdolność do codziennego funkcjonowania, a także ocenia kontrolę ruchu, zdolność do koncentracji i pamięć. Ponieważ cUHDRS obejmuje TFC, TMS, SDMT i SWR, na jego wynik może mieć wpływ każdy z osobnych wyników.

Ogólnie rzecz biorąc, wynik cUHDRS nieznacznie poprawiał się po 12 miesiącach u osób z mniej zaawansowaną chorobą w stadium 2. Poprawa wydawała się być napędzana głównie przez wyniki TMS i SDMT, co sugeruje, że te niewielkie poprawy były związane z ruchem i myśleniem. Jednakże poprawę SDMT zaobserwowano tylko w grupie z wyższą dawką (10 mg).

W przypadku osób z bardziej zaawansowaną chorobą, w stadium 3, wyniki po 12 miesiącach były mniej oczywiste. cUHDRS wykazało bardzo małą poprawę u osób w tej grupie przy niskiej dawce (5 mg), a osoby przy wyższej dawce (10 mg) nie zauważyły ​​tej samej poprawy. Nie było również jasnego wskazania, które konkretne testy wpływały na wyniki cUHDRS.

W przypadku danych, które mamy od osób w stadium 2, które do tej pory osiągnęły 24-miesięczny przedział czasowy, odczyty kliniczne wyglądają podobnie - istnieją korzystne poprawy w cUHDRS, które wydają się być zależne od dawki. W danych tych, pozytywny trend wydaje się być napędzany przez poprawę TFC i SDMT, co sugeruje poprawę zdolności funkcjonalnych i poznawczych. Jednakże, poprawa TMS po 12 miesiącach nie utrzymała się, co oznacza, że ​​zmiany w objawach ruchowych nie wydają się wpływać na poprawę tak, jak widzieliśmy to po 12 miesiącach.

Farmakologia: dawka ma znaczenie

Ciekawe pytanie wynikające z tej aktualizacji brzmi, jak dużego spadku poziomu huntingtyny potrzebujemy? Umiarkowane korzyści kliniczne sugerowane przez dane z PIVOT-HD występują przy obniżeniu huntingtyny o 24% (niska dawka) do 39% (wysoka dawka). Sugeruje to, że być może nie musimy obniżać poziomu huntingtyny tak bardzo, jak wcześniej sądziliśmy - do około 50%. Nasuwa się również pytanie - jeśli za pomocą votoplamu obniżymy jeszcze bardziej poziom huntingtyny, czy zobaczymy silniejsze efekty kliniczne?

W przypadku osób z chorobą w stadium 2, PTC zauważyło pewne oznaki poprawy klinicznej przy niskiej dawce (5 mg), które wydawały się zwiększać przy wysokiej dawce (10 mg), co sugeruje, że być może większa dawka leku i większe obniżenie huntingtyny mogłoby być korzystniejsze. Jednak w przypadku osób w stadium 3 wyniki nie sugerowały, że większa dawka leku dałaby lepszy wynik - może to wynikać z kilku powodów. Może być tak, że osoby w stadium 3 przyjmują różne leki, które wpływają na wyniki użytych testów klinicznych. Na przykład leki na ruchy związane z pląsawicą mogą wpływać na testy motoryczne. Wyniki mogą też sugerować, że im wcześniej zaczniemy leczyć ludzi, tym skuteczniejszy będzie lek. Inną możliwością na przyszłość jest to, że możemy potrzebować dostosować dawkę leku do stadium choroby osoby leczonej.

Na razie dane pokazujące różnice w stadium 2 i 3 otwierają pytanie: czy votoplam ma inny efekt kliniczny w zależności od stadium choroby? W miarę gromadzenia kolejnych danych z badania PIVOT-HD mogą one pomóc w ustaleniu kryteriów włączenia do potencjalnych przyszłych badań klinicznych.

Jakie wnioski można wyciągnąć z tego dla innych leków w fazie badań lub będących w trakcie badań klinicznych?

Kolejnym ważnym odkryciem z tej aktualizacji jest to, że nieselektywne obniżanie zarówno zwykłego, jak i wydłużonego białka huntingtyny wydaje się być dość bezpieczne. To dobra wiadomość dla innych prób obniżających tak zwaną "całkowitą huntingtynę", które są opracowywane lub znajdują się w badaniach klinicznych, takich jak tominersen i AMT-130.

Innym ważnym pytaniem, jakie stawia to badanie, jest mózg kontra ciało - czy ważne jest celowe obniżanie huntingtyny w całym ciele, czy tylko w mózgu? W jakim stopniu wydłużona huntingtyna wytworzona poza mózgiem przyczynia się do choroby Huntingtona? Czy istnieją inne chorobo-zależne skutki wywoływane w całym ciele? Aby odpowiedzieć na te pytania ważne będzie, by naukowcy porównali dane z badań klinicznych votoplamu z innymi metodami obniżania huntingtyny, które działają swoiście na mózg.

Ostrożny optymizm

Chociaż nowe dane z PIVOT-HD są obiecujące, wciąż pozostają dane do analizy i pytania bez odpowiedzi. Na przykład nadal czekamy na dane dotyczące obniżania poziomu huntingtyny z 24-miesięcznego punktu czasowego. Ponadto skutki niektórych miar klinicznych punktów końcowych nadal nie są do końca jasne, ale zmierzają w kierunku, który wydaje się być pozytywny dla niektórych grup.

Bądź co bądź, dane przedstawione w aktualizacji z 5 maja wydają się wciąż dawać zielone światło dla votoplamu. Te pozytywne wieści mogą skłonić PTC do rozpoczęcia rozmów z FDA w sprawie potencjalnego przyspieszonego zatwierdzenia votoplamu, przy użyciu wskaźników zdefiniowanych w grudniu, ale firma nie wskazała, czy podąży tą drogą. Ich następnym progiem zwalniającym jest przeprowadzenie większej analizy danych i przetworzenie danych z nowym partnerem, firmą Novartis, w celu ustalenia kolejnych kroków dla votoplamu.

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/433 Publikacja na HDBuzz: 7 maja 2025 r. Autor: dr Ray Truant Redakcja: dr Rachel Harding i dr Sarah Hernandez Tłumaczenie: Marzena Kata