W nowym badaniu autorstwa dr Sarah Tabrizi, pionierki badań nad chorobą Huntingtona, oceniono młodych dorosłych z HD w stanie przedobjawowym, będących na długo przed przewidywanym momentem rozwinięcia objawów, za pomocą zestawu testów klinicznych. Celem badania było zidentyfikowanie czułego punktu - czasu, kiedy osoby z HD nie doświadczają jeszcze żadnych objawów, ale markery postępu choroby zaczynają wykazywać najwcześniejsze zmiany. Było to spore wyzwanie, ale badacze stanęli na wysokości zadania.

Badanie Młodych Dorosłych - ocena pacjentów 24 lata przed przewidywanym pojawieniem się objawów choroby Huntingtona

Czytelnicy HDBuzz niewątpliwie są świadomi faktu, że badania kliniczne nad lekami przeciwko chorobie Huntingtona w zdumiewającej liczbie są w planach bądź już trwają. Bezpośrednim punktem uchwytu dla części leków ma być zmutowany gen HD bądź białko produkowane na jego postawie. By sprawdzić, czy to podejście jest właściwe, badacze muszą znaleźć okno czasowe, w obrębie którego będą mogli testować wspomniane leki.

Kluczowym pytaniem, które stawiają naukowcy, jest: kiedy jest najlepszy moment na wzdrożenie leczenia choroby Huntingtona? Niektórzy sądzą, że najbardziej odpowiedni czas na leczenie to najwcześniejsze etapy choroby - zanim komórki mózgu zaczną obumierać i zanim pogorszy się funkcjonowanie pacjenta. Jednak z tego powodu, że wiemy, iż zmiany w aspektcie emocjonalnym jak i psychiatrycznym mogą zachodzić nawet 10-15 lat nim pojawią się objawy, nikt nie był pewien, kiedy dokładnie dana osoba staje się objawowa - do teraz!

Zespół prowadzony przez dr Tabrizi ustalił sobie za cel identyfikację najwcześniejszych etapów HD - gdy pacjenci funkcjonują w pełni sprawnie, jednak na pogorszenie stanu wskazuje jakiś mierzalny marker. Jest to w zasadzie najistotniejsze - musi istnieć jakaś mierzalna zmiana, a takowy pomiar pozwoliłby także na udowodnienie polepszenia stanu pacjenta po wprowadzeniu skutecznego leczenia nawet na bardzo wczesnym etapie choroby Huntingtona.

Nazwa badania dr Tabrizi to Badanie Młodych Dorosłych bądź inaczej HD-YAS. W ramach HD-YAS zbadano ponad 130 młodych dorosłych, w tym nosicieli genu HD oraz osoby bez HD, których średnia wieku wynosiła 29 lat. Uczestnicy z genem HD według prognoz mieliby rozwinąć objawy za około 24 lata. Jest to jedno z najwcześniejszych wszechstronnych badań analizujących grupę nosicieli genu HD w stadium bezobjawowym.

Wszyscy uczestnicy podlegali ocenie z wykorzystaniem wielu testów zaprojektowanych do badania zarówno funkcji poznawczych jak i komponenty psychiatrycznej u pacjetów. Były to m.in. testy opierające się na obrazowaniu mózgu, badaniach krwi, badaniach płynu mózgowo-rdzeniowego, ocenie funkcji poznawczych (planowanie, uwaga, pamięć) oraz badaniu psychiatrycznym (depresja, zaburzenia lękowe, zachowanie). Uczestnicy zostali zatem przebadani dość gruntownie!

Funkcje poznawcze i psychiczne są zachowane, ale występuje wzrost NfL

Pierwszą znaczącą składową badania była ocena pod względem poznawczym i psychicznym. Otrzymano niesamowite wyniki - w żadnym z licznych przeprowadzonych testów u osób z genem HD nie zanotowano różnic w stosunku do osób bez tego genu - wow! Oznacza to, że w danym momencie, na określony czas przed wystąpieniem objawów, bez względu na to, jak czułe będą testy, którymi będziemy się posługiwać, nieo dkryjemy żadnych różnic u osób z mutacją w porównaniu do osób bez niej.

Badano również rozmiary różnych części mózgu, by określić, jak wcześnie mogą objawiać się zmiany w tych rejonach. Jednym z głównych obszarów mózgu, na który wpływa choroba Huntingtona, jest prążkowie, które składa się z dwóch części - skorupy i jądra ogoniastego. Z upływem czasu, w miarę progresji choroby Huntingtona, następuje utrata komórek tworzących te obszary oraz zmniejszanie się ich rozmiaru.

Nie odnotowano zmian w rozmiarze jądra ogoniastego, jednak u osób będących nosicielami mutacji, zwanych grupą preHD wystąpiło zmniejszenie rozmiaru jądra ogoniastego. Jednak różnica była bardzo niewielka i jej skala nie pasowała do przewidywanej liczby lat przed wystąpieniem objawów u pacjentów z grupy preHD, co oznacza, że potrzeba dalszych badań, by zrozumieć, co oznacza taka zmiana. Żaden inny obszar mózgu, który podlegał ocenie, nie cechował się zmianą rozmiaru.

Ostatnia znacząca składowa badania to biomarkery - mierzalne markery oznaczane w próbkach pobranych od pacjentów, które w miarę postępu choroby ulegają zmianom. Identyfikacja biomarkerów u pacjentów z HD jest kluczowa dla śledzenia postępu choroby oraz oceny efektu leczenia.

Obecnie jednym z najbardziej wiarygodnych markerów choroby Huntingtona są zmiany w poziomie białka nazywanego lekkim białkiem neurofilamentu bądź NfL. Może on zostać zmierzony w osoczu krwi, jednak zbadanie jego poziomu w płynie mózgowo-rdzeniowym wydaje się być metodą bardziej dokładną i czułą. Pojawił się już artykuł nt. NfL oraz jego roli w przyszłych badaniach nad HD - do przeczytania tutaj.

W ramach HD-YAS wykazano, że poziomy NfL, zarówno we krwi oraz płynie mózgowo-rdzeniowym były podwyższone w grupie preHD. Ze względu na to, że bezpośrednią przyczyną wzrostu poziomu NfL jest uszkodzenie komórek mózgu, możemy przypuszczać, że komórki te są w pewnym stopniu obciążone u pacjentów z grupy preHD, nawet na tak długi czas przed wystąpieniem objawów.

Chociaż wydaje się, że nie jest to pozytywne odkrycie, tak naprawdę jest ono czymś bardzo dobrym! Mimo, że poziom NfL jest podwyższony, uczestnicy badania nie odczuwają w wyniku tego pogorszenia funkcji poznawczych ani objawów w aspekcie psychiatrycznym. Oznacza to, że opisano moment, w którym osoby z mutacją powodującą chorobę Huntingtona nadal funkcjonują normalnie, ale można już wykazać za pomocą pomiaru biomarkerów, czy potencjalne leczenie byłoby efektywne. Dokładnie taki był cel HD-YAS!

Co te odkrycia znaczą dla przyszłych badań nad chorobą Huntingtona?

Ogółem, wniosek z badania HD-YAS jest taki, że zmiana poziomu białka NfL w płynie móżgowo-rdzeniowym jest najwcześniejszym wykrywalnym zdarzeniem u pacjentów z chorobą Huntingtona przed ujawnieniem się objawów. Badacze ustalili także, że funkcje ruchowe, poznawcze oraz psychiczne pozostają bez zmian nawet na 24 lata przed początkiem choroby - jest to wspaniała wiadomość!

Jeśli badanie to połączymy z innymi dużymi badaniami, jak TRACK-HD, PREDICT-HD oraz ENROLL-HD, kształtuje się wszechstronna spójna mapa, pozwalająca na ustalenie przewidywań postępu choroby. Dzięki HD-YAS oraz badaniom, któe miały miejsce wcześniej, wiemy, że najwcześniejsze subtelne zmiany zaczynają się na 24 do 15 lat przed wystąpieniem objawów klinicznych choroby Huntingtona.

Wnioski z HD-YAS są istotnym odkryciem dla tej dziedziny badań, ponieważ wskazują na moment, w którym pacjenci z HD mają poczucie zdrowia, będący dla nich punktem odniesienia. Jeśli badacze wykażą, iż najlepszy czas na wdrożenie leczenia u pacjentów z HD byłby przed wystąpieniem objawów, wiemy teraz, jaki to mógłby być moment. Będzie to szczególnie istotne dla planowania przyszłych badań klinicznych, skupiających się bardziej na zapobieganiu chorobie Huntingtona niż na leczeniu.

Czy zmarnowałeś swoją szansę?

Ważne jest, aby podkreślić, że te wyniki nie oznaczają, że obniżanie poziomu białka HTT po wystąpieniu objawów nie da pozytywnego efektu. Wciąż zadajemy sobie pytanie o to. Wyniki Fazy III badań klinicznych nad tominersenem pomogą naukowcom zrozumieć, czy pacjenci mogą odzyskać funkcje poznawcze, psychiczne i ruchowe, jeżeli już nastąpiło pogorszenie. Śledzenie postępów dzielnych uczestników tego badania, gdy będą kontynuować zażywanie tominersenu, będzie również kluczowe dla ustalenia, czy konieczne będą badania kontrolne.

Mamy nadzieję, że funkcjonowanie pacjentów z chorobą Huntingtona będzie ulegać poprawie nawet po wystąpieniu objawów, jednak nie możemy tak stwierdzić w oparciu o aktualne dane. Lecz jeśli uda się wykazać, że pacjenci z HD potrzebują wdrożenia leczenia przed ujawnieniem objawów klinicznych, mamy już wiedzę na temat tego, kiedy jest na to czas, na podstawie wyników HD-YAS. Sprawia to, że naukowcy będą jeden krok do przodu i będą mogli ruszyć z kopyta, oszczędzając przy tym cenny czas.

Oryginalny tekst dostępny na: http://hdbuzz.net/286 Publikacja na HDBuzz: 27 maja 2020 r. Autor: dr Sarah Hernandez, Redakcja: dr Jeff Carroll Tłumaczenie: Helena Perenc