7. Spotkanie plenarne Europejskiej Sieci Choroby Huntingtona (EHDN), połączone z 15 Spotkaniem Europejskiego Stowarzyszenia Huntingtona (EHA), odbyło się w dniach 14 - 16 września 2012 r. w Sztokholmie w Szwecji. W spotkaniu uczestniczyło 657 delegatów z Europy, Ameryk i innych kontynentów. Miejscem spotkania był Münchenbryggeriet, dawny browar na wyspie Södermalm.
Powitanie
Sven Pålhagen (Stockholm) z lokalnego komitetu organizacyjnego otworzył spotkanie i zapowiedział człowieka, który w Szwecji najwyraźniej nie wymaga przedstawiania. David Lega (Goeteborg), paraolimpijczyk, biznesmen i polityk, dał uczestnikom zastrzyk energii i optymizmu, prezentując piąty model własnej konstrukcji wózka inwalidzkiego i zręcznie obsługując butelkę wody ustami.
Lega, który urodził się ze sparaliżowanymi ramionami i ograniczoną sprawnością nóg z powodu wrodzonej choroby zwanej arthrogryposis multiplex congenita (AMC), mówił o znaczeniu dostosowania się do niepełnosprawności - podejmowaniu walki, nie baniu się porażek i czerpaniu siły z grup wsparcia. Miał szczęście, że urodził się kiedy jego rodzice byli jeszcze młodzi i nie nauczyli się jeszcze defetyzmu, jak powiedział, dzięki temu dorastał w otoczeniu "szczęśliwych oczu".
Oczywiście, niepełnosprawność ma wiele różnych form, Astri Arnesen przypomniał obecnym, że choroba Huntingtona (HD) może zdewastować całą rodzinę. Uzbrojeni w cel i nadzieję uczestnicy przeszli do tematów naukowych.
Gorące tematy
Zgodnie z tradycją, naukową część spotkania rozpoczęła sesja gorących tematów.
Najpierw Michael Hayden (Vancouver) przypomniał, że aż pięć procent ogólnej populacji może mieć „allel pośredni” lub gen HD z tzw. „szarej strefy” (27 do 35 powtórzeń CAG). Wcześniej, nosiciele mogli nie żyć na tyle długo, by zdiagnozować u nich chorobę, jednak w starzejącym się społeczeństwie ten scenariusz staje się coraz bardziej realny. Przyjęta obecnie częstość występowania choroby Huntingtona będzie musiała zostać skorygowana w górę, poradnictwo genetyczne będzie musiało zostać udostępnione szerszej grupie osób, a lekarze będą musieli dostosować się do innego przebiegu choroby u pacjentów, u których objawy pojawiają się w późnym wieku.
Cristina Sampaio (Princeton) opowiedziała się za mniejszymi, bardziej elastycznymi badaniami klinicznymi, które dadzą wyniki w krótszym czasie - "gazele" zamiast "mastodontów". Oznacza to konieczność poprawy metodologii badań, Fundacja CHDI inwestuje w to wiele swoich wysiłków. Ocena stosunku korzyści do ryzyka środka leczniczego jest niezwykle ważna, powiedziała. Patrząc na rozwijane aktualnie terapie można przypuszczać, że jako pierwsze dotrą do pacjentów te, dotyczące przedobjawowego i objawowego etapu choroby.
Jest różnica pomiędzy jawą i snem, w idealnym świecie opieka powinna rozpocząć jak najwcześniej i być interdyscyplinarna twierdzi Alexandra Dürr (Paryż). To przynajmniej możliwość teoretyczna, ponieważ w wielu badaniach udokumentowano zmiany zachodzące na długo przed diagnozą, włącznie ze zmianami metabolicznymi (mających swoje odzwierciedlenie we wczesnej utracie wagi) i zmianami strukturalnymi mózgu.
Nowe granice
Jakie światło na chorobę Huntingtona mogą rzucić podstawowe badania biologiczne? Ta sesja miała na celu przedstawienie choroby w szerszej perspektywie naukowej.
Hugo Aguilaniu (Lyon) rozpoczął poglądem, że celowanie w geny długowieczności może okazać się owocnym podejściem terapeutycznym. Mechanizmy molekularne pośredniczące w odpowiedzi organizmu na stres, mogą potencjalnie wpływać na działanie tych genów i chronić przed chorobami związanymi z wiekiem (starzeniem).
Włodzimierz Krzyżosiak (Poznań) przedstawił możliwość, że toksyczny dla komórek może być nie tylko produkt białkowy zmutowanego genu huntingtyny, ale także jego transkrypt RNA. Eksperymenty potwierdzające tę tezę nie zostały przeprowadzone, ale jeśli RNA okaże się toksyczne, to istnieją metody jego blokowania.
Co robi normalne białko huntingtyny (Htt)? To pytanie za 64 000 dolarów, Ray Truant (Hamilton) sądzi, że prawdopodobnie bierze udział w reakcji komórki na stres. Przedstawił hipotezę "zardzewiałego zawiasu", zgodnie z którą glutamina z białka lub ciąg CAG działa jak zawias, i może się składać. Ekspansja CAG, w połączeniu z overphosphorylation htt, może spowodować, że zawias 'rdzewieje', staje się mniej elastyczny, pogarszając ruch białka wewnątrz komórki, i w rezultacie również zdolność reagowania na stres.
Elena Cattaneo (Milan) przedstawiła wskazówki dotyczące funkcji huntingtyny (htt) wynikające z ewolucji. Gen, w takiej czy innej formie, ma już 800 milionów lat. Jej eksperymentalne manipulacje sugerują, że jedną z najstarszych funkcji huntingtyny jest hamowanie apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki. Cattaneo stawia prowokacyjną hipotezę, że w drodze ewolucji, rozszerzony ciąg CAG mógł działać jak sterownik ewolucji mózgu.
Frédéric Saudou (Orsay) wyjaśnił, że Htt ułatwia transport między neuronami pęcherzyków zawierających ważne chemikalia. Jego praca sugeruje, że Htt działa jak rusztowanie, które angażuje GAPDH. GAPDH to bardzo ważna cząsteczka, zapewnia energię pęcherzykowemu transportowi, może to zatem wyjaśniać, dlaczego sygnalizacja komórkowa jest zakłócana, gdy zmutowane Htt (mHtt) nie wykonuje swoich zadań właściwie.
Gdzie dalej?
Posiedzenie plenarne odbywające się co dwa lata to okazja do podsumowań i spojrzenia w przyszłość.
Juliana Bronzova (Noordwijk) prezentując strategię naukową EHDN na lata 2011-2015 powiedziała, że wśród celów sieci znajdują się między innymi: poprawa projektów badań klinicznych, jak również przyspieszenie wyciągania użytecznych wniosków, stymulowanie współpracy naukowej i aktualizacja celów grup roboczych sieci, 20 z nich działa aktywnie.
Oliver Quarrell (Sheffield) omówił postępy prac GR Młodzieńcze HD. JHD, Młodzieńcza postać choroby Huntingtona (JHD), w której objawy pojawiają się przed ukończeniem 20 roku życia, stanowi 5% przypadków HD. Ma to związek z bardzo dużą liczbą powtórzeń CAG - w około połowie przypadków ponad 60. Wstępne wyniki badań rezonansem magnetycznym (MRI) sugerują, że większe ekspansje mają związek z szybszym kurczeniem się mózgu, co wspiera tezę, że młodzieńcza postać choroby Huntingtona trwa krócej niż normalna. Jeśli tak jest, to osoby z młodzieńczym HD mogą być interesujące dla projektantów badań klinicznych, gdyż w tej grupie efekty działania leków mogą być widoczne szybciej, uważa Quarrell. Nowa podgrupa europejskiego badania obserwacyjnego REGISTRY rekrutuje w Europie pacjentów z młodzieńczą postacią choroby Huntingtona, 40 już pozyskano.
Katia Youssov (Créteil), członkini Grupy Roboczej Zaawansowane HD, opisała odmianę Zunifikowanej Skali Oceny Choroby Huntingtona (UHDRS), przystosowanej do oceny chorych z zaawansowanym HD. UHDRS-FAP opracowano na podstawie pilotażowego badania 70 pacjentów. Grupa uważa, że nowa skala bardziej odpowiednia tej grupie pacjentów.
Simon Brooks (Cardiff) wyjaśnił, że jego grupa znalazła u muszy R6/1 "jasne i korzystne" efekty ćwiczeń fizycznych. Efekt, który jak sądzi jest bardziej poznawczy niż motoryczny (wpływa na szybkość myślenia), znajduje odzwierciedlenie w zmniejszonej atrofii prążkowia u myszy. Optymalna dawka ćwiczeń nie została jeszcze ustalona. Monica Busse (Cardiff) powiedziała, że dowody na dobry wpływ ćwiczeń fizycznych na pacjentów HD są już tak oczywiste, że kierowana przez nią Grupa Robocza Fizjoterapia przygotowuje dla chorych DVD z ćwiczeniami do wykonywania w domu, zwane “Move Exercise”.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Ruch zwiększa recykling komórkowy
[/yjsgnote]
Zrozumienie procesu chorobowego
Gill Bates (London) opisała próby ustalenia jak mHtt jest w komórkach dzielona na chorobotwórcze fragmenty.
Ellen Nollen (Groningen) zidentyfikowała geny uniemożliwiające szkodliwe narastanie białka alpha-synuclein, które gromadzi się w komórkach w chorobie Parkinsona (PD). Agregacja białka to problemem zarówno PD jak i HD. Jeden z genów zidentyfikowanych przez Nollen wytwarza białko TDO, które może być interesującym celem dla leków na chorobę Huntingtona, sądzi Nollen.
Co ciekawe, TDO ma związek z enzymem KMO, który jest już badany jako potencjalny cel terapeutyczny. Erich Wanker (Berlin) opisał próbę oznaczenia wszystkich interakcji komórkowych białek zamieszanych w potencjalnie powiązane ze sobą choroby neurodegeneracyjne, w tym choroba Alzheimera, Parkinson i Huntington.
Nicholas Perentos (Cambridge) omówił postępy w owczym modelu choroby Huntingtona. Ze względu na duże mózgi, anatomicznie bardziej zbliżone do ludzkich niż mysie, owce mogą być bardzo przydatne podczas badania zmian w mózgu związanych z HD, jak również podczas testowania terapii wymagających specjalnego sposobu dostarczania do mózgu, np. iniekcji.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Inhibitor KMO poprawia żywotność myszy z chorobą Huntingtona
[/yjsgnote]
Obserwacja choroby Huntingtona
Olivia Handley (London) omówiła połączenie badań REGISTRY i COHORT - które obejmuje Amerykę, Australię i Nową Zelandię - w badanie o nazwie Enroll-HD, które nastąpi w 2013 r. Jako menedżer projektu Enroll-HD powiedziała, że w nowym badaniu działają już trzy ośrodki i 37 uczestników a proces wprowadzania kolejnych ośrodków trwa. Tymczasem, liczba badanych w REGISTRY zbliża się do granicy 10 000 i aktualnie wynosi 9 982.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
[/yjsgnote]
Sarah Tabrizi (London) zrelacjonowała postępy kluczowego badania obserwacyjnego TRACK-HD, które teraz przejdzie w TRACK-ON. W grudniu 2011 r. zakończył się 36 miesiąc badania TRACK-HD. Niepublikowane jeszcze dane pokazują znaczące zmiany w mózgach przedobjawowych nosiecieli genu HD, u których prognozowany na początku badania, na podstawie wieku i liczby powtórzeń CAG, czas do wystąpienia objawów był krótszy niż 11 lat. Oznacza to, że po raz pierwszy możemy zbadać pacjenta tymi metodami i dokładnie przewidzieć moment wystąpienia objawów.
Andrea Varrone (Stockholm) i Rachel Scahill (London) powiedziały delegatom, że pozytronowa emisyjna tomografia (PET) i MRI (techniki obrazowania mózgu) sprawdziły się jako solidne i wyraziste markery postępu choroby.
Michael Orth (Ulm) poinformował, że aktywność domyślnego trybu sieci mózgu - układu aktywnego, gdy nasze mózgi są "bezczynne", i który zasypia, kiedy wykonujemy zadania - może zmieniać się wraz z postępem choroby, jeszcze przed jej rozpoznaniem. Przeprowadził małe, przekrojowe badanie przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI). Stwierdził, że w przeciwieństwie do zdrowych, u przedobjawowych nosicieli mutacji choroby Huntingtona sieć nie wyłącza się całkowicie podczas wykonywania zadania.
Nellie Georgiou-Karistianis (Clayton) poinformował, że do wykrywania zmian w postaci sieci mózgu przy użyciu fMRI u pacjentów przed objawowych mogą być z powodzeniem stosowane zadania pamięciowe.
Julie Stout (Clayton) opisała starania swojej grupy nad stworzeniem zestawu krótkich, wrażliwych testów oceny funkcji poznawczych na potrzeby badań klinicznych początku HD. Testy powinny odzwierciedlać rosnące rozumienie patofizjologii choroby Huntingtona, dawać konkretną informację kliniczną oraz być odpowiednie dla codziennego funkcjonowania chorych, powiedziała.
Anne-Catherine Bachoud-Levi (Créteil) powiedziała, że jest jeszcze miejsce dla nowych testów poznawczych, jeszcze wrażliwszych na postęp choroby niż te istniejące, a które mogłyby być podawane szybciej. Na podstawie prowadzonych przez jej grupę badań pilotażowych zasugerowała, że bardzo proste zadania - na przykład nazywanie obrazków i podstawowe działania arytmetyczne - mogą wystarczyć.
Terapia: jaśniejące nadzieje
Patrik Brundin (Grand Rapids) powiedział na konferencji, że indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) budzą wiele emocji - jeśli nie jako terapia, to jako cenne narzędzie rozumienia HD. Komórki te można stworzyć z komórek skóry pacjenta, które po odpowiednim przeprogramowaniu zmienią się w jednen z wielu innych typów komórek i można je spowrotem wszczepić pacjentowi - bez ryzyka immunologicznego odrzucenia, przynajmniej teoretycznie. W przypadku nosicieli genu choroby Huntingtona, IPSC będą wymagały genetycznej "korekty", zanim zostaną ponownie wszczepione pacjentowi.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuły HDBuzz na ten temat:
HD i Komórki macierzyste - przeszłość, teraźniejszość i przyszłość
Neurony z komórek macierzystych budują prawidłowe połączenia
[/yjsgnote]
Ale nieskorygowane komórki również mogą być interesujące, wyjaśnił Leslie Thompson (Irvine). Konsorcjum Narodowego Instytutu Chorób Neurologicznych i Udarów (NINDS) / CHDI wygenerowało komórki iPSC z próbek pobranych od nosicieli genu HD i osób zdrowych. Wykazano, że mutacja HD upośledza wiele procesów komórkowych w nieskorygowanych iPSC w sposób zależny od liczby powtórzeń CAG. Obszar, który wydaje się być najbardziej wrażliwy na liczbę powtórzeń CAG to wapniowa sygnalizacja reakcji na stres.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Leczenie dantrolene`m pomaga myszom HD
[/yjsgnote]
Z tego powodu iPSC mogą być wykorzystywane do badania nowych leków na chorobę Huntingtona. Lisa Ellerby (Novato) przedstawiła wieloośrodkowe badanie HD przy pomocy iPSC. Jej grupa pokazała, że można skorygować genotyp HD, oraz że zmiana jest odzwierciedlana w skorygowanym fenotypie komórkowym. Na przykład: poziom pochodzącego z mózgu czynnika neurotroficznego (BDNF), niski w komórkach z HD, wraca do normy w komórkach skorygowanych. Następnym krokiem grupy będzie przeszczepienie skorygowanych komórek myszom z HD, celem sprawdzenia, czy zmieni to fenotyp na poziomie organizmu.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: 'Indukowane' komórki macierzyste robią niezwykłe postępy
[/yjsgnote]
Nadzieją na przyszłe terapie są również leki obniżające poziom huntingtyny, znane także jako technologia wyciszania genów. Htt można obniżyć na dwa sposoby: blokując DNA zmutowanego genu lub blokując jego transkrypt RNA, Beverly Davidson (Iowa City) i współpracownicy koncentrują się na tych ostatnich. Myszy HD leczone technikami tzw. interferencji RNA (RNAi) żyły dłużej i miały mniej uszkodzonych neuronów i lepsze funkcje neurologiczne niż myszy nieleczone. Robiąc krok w stronę badań klinicznych wykazano, że technika jest bezpieczna u rezusów, przy redukcji poziomu Htt o połowę.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Podwójny sukces wyciszenia genów RNAi
[/yjsgnote]
Grupa Donalda Clevelanda z San Diego wykazała, że alternatywne podejście, oparte na oligonukleotydach antysensownych (ASOs), poprawia stan myszy HD po wstrzyknięciu bezpośrednio do mózgu oraz rozchodzi się po mózgu lepiej, niż leki oparte na RNAi. Pozostaje jednak pytanie, czy ASOs dotrą do głębokich zwojów podstawy mózgu, atakowanych wcześnie w chorobie Huntingtona. Pierwsze badania kliniczne leków opartych na RNAi wystartują prawdopodobnie w 2013 roku.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: ASO wyciszające gen dociera głębiej i działa dłużej
[/yjsgnote]
Prace nad lekami
Douglas Macdonald (Los Angeles) przedstawił siedem różnych technologii obniżających Htt, aktywnie realizowanych przez CHDI, niektóre z nic są blisko badań klinicznych. Są to leki oparte na DNA (wstrzykiwane do płynu mózgowo-rdzeniowego) oraz oparte na RNA (wstrzykiwane bezpośrednio do mózgu).
Andrea Caricasole (Siena), przedstawił lek Selisistat firmy Siena Biotech, testowany w europejskim badaniu PADDINGTON. W teorii i w badaniach przedklinicznych Selisistat zapobiega gromadzeniu się mHtt w komórkach blokując enzym sirtuin 1. Sirtuin 1 usuwa acetylowe tagi z mHtt, gdzie tagi działają jako znak dla komórki, żeby pozbyć się szkodliwego białka.
Chris Schmidt (Mystic) omówił inhibitor PDE10A, który jest obecnie testowany na myszach z HD (we współpracy CHDI i Pfizer). PDE10A jest podtypem fosfodiesterazy PDE10, enzymu, który usuwa molekuły sygnałowe otrzymane z innych neuronów. Powstrzymanie tego procesu może zwiększyć intensywność sygnału i być może zrekompensować zaburzenie funkcji synaptycznych w chorobie Huntingtona. Badanie kliniczne ma ruszyć w przyszłym roku.
Frank Gray (Stevenage) jest zainteresowany inną fosfodiesterazą, PDE4, również zaangażowaną w sygnalizację. W neuronach hodowanych in vitro, stworzony przez jego GlaxoSmithKline inhibitor PDE4, poprawił funkcje związane z nauką. Gray uważa, że inhibitor będzie przydatny w leczeniu objawów poznawczych choroby Huntingtona.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Inhibitory fosfodiesterazy: nowe leki wkrótce wejdą do badań
[/yjsgnote]
Josef Priller (Berlin) opisał badanie Action-HD, mające na celu przetestowanie działania leku Buproprion (w obrocie jako Wellbutrin) na apatię w HD. Apatia, brak motywacji i stępienie emocjonalne to kluczowe problemy choroby Huntingtona. Rekrutacja do badania Action-HD rozpoczęła się w maju 2012 w czterech ośrodkach w Niemczech.
Julie Stout zaprezentowała Reach2HD, 2 fazę badań leku PBT2 redukującego miedź, wyprodukowanego przez australijską firmę Prana Biotechnology.
Bernhard Landwehrmeyer ogłosił, że ośrodek, który zarejestruje 10 000 uczestnika badania REGISTRY otrzyma iPada, do użytku na potrzeby badania. Nagrodzonym ośrodkiem okazał się Münster w Niemczech, a liczba 10000 uczestników badania została osiągnięta zaledwie w kilka dni po Konferencji, 18 września.
Daniela Rae (Aberdeen) przedstawiła wytyczne, opublikowane przez Grupę Roboczą Standardy Opieki na początku 2012 roku. Wytyczne - wynik analizy i oceny wszystkich modeli opieki z Europy - oparte są na pryncypim opieki interdyscyplinarnej.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Artykuł HDBuzz na ten temat: Zamknięcie luki: Nowe wytyczne opieki w HD
[/yjsgnote]
Matt Ellison (Coventry), patrzył, jak jego ojciec przegrywał walkę z HD i w lutym 2012 roku założył Młodzieżową Organizację Choroby Huntingtona, HDYO (wymawiane "HD-Yo", Huntington’s Disease Youth Organization). Zaapelował o lepszy dostęp do informacji i społeczności HD dla młodych ludzi dotkniętych tą chorobą. HDYO ma już 70-osobowy zespół i ponad 1000 znajomych na Facebooku, szybko się rozwija.
[yjsgnote color="clear" close="no" title="" border="default" radius="0" icon=""]
Zobacz także: HDYO! Startuje Organizacja Młodzieży związanej z chorobą
oraz http://huntington.pl/dzialania/hdyo
[/yjsgnote]
Charles Sabine (Gloucestershire), nosiciel genu choroby Huntingtona i adwokat, zakończył EHDN 2012 przypominając uczestnikom, jak ważne dla rodzin HD, są ich nieustające ciągłe wysiłki zrozumienia i leczenia choroby. Stopniowo zrozumienie osłabia strach, powiedział, a każde kolejne pokolenie ma mniej powodów do lęku.
W 2012 nie roku żaden lekarz nie może już powiedzieć, że choroby Huntingtona nie można leczyć.
na podstawie: EHDN
